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      2019年1月HIV研究亮點進展

      作者:生物谷     來源:生物谷    發布時間:2019年02月15日    點擊數:

      自上世紀八十年代以來,艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計,據估計,2017年,全世界有3690萬人感染上HIV,其中僅59%的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法(ART)治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一,因此急需深入研究HIV的功能,以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害,HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作,但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

      即將過去的1月份,有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞,供大家閱讀。

      1.PNAS:揭示人體蛋白Apobec3A抑制HIV重新激活機制
      doi:10.1073/pnas.1819386116

      許多關于HIV病毒的研究都集中在預防感染上,但是很少有人了解身體如何在感染后控制這種病毒。在一項新的研究中,來自美國耶魯大學的研究人員揭示出一種稱為Apobec3A的蛋白的作用:一旦HIV入侵人體細胞,它就阻斷這種病毒的基因表達。相關研究結果于2019年1月22日在線發表在PNAS期刊上,論文標題為“Apobec3A maintains HIV-1 latency through recruitment of epigenetic silencing machinery to the long terminal repeat”。論文通信作者為耶魯大學免疫學家Akiko Iwasaki,論文第一作者為Iwasaki實驗室博士后研究員Manabu Taura。

      這些研究人員研究了遭受潛伏性HIV感染的T細胞系。已知蛋白Apobec3A在早期感染階段抑制HIV。他們觀察了對基因進行修飾---讓基因Apobec3A過量表達或敲除它---的影響。他們發現Apobec3A通過與HIV DNA的一個區域結合來阻止HIV重新激活,而這個區域原本會促進HIV重新激活。Apobec3A與這個區域的結合會招募抑制HIV的酶復合物。他們隨后利用HIV感染的人T細胞開展實驗,證實了這些發現。

      這些研究人員指出,盡管還需開展更多的研究,但是這項新的研究表明Apobec3A可能是開發抑制HIV的治療方法的關鍵。Iwasaki說,“這可能是阻止HIV整合到細胞基因組中的一種良好的靶標。如果我們能夠找到一種在受到潛伏感染的細胞中表達Apobec3A的方法,那么我們就能夠阻止HIV重新激活。這是一件好事,這是因為如果HIV感染者中的受感染細胞不能表達病毒基因,那么就不會有疾病產生。”

      2.Cell子刊:減緩T細胞遷移的HIV蛋白也提高了這種病毒的存活
      doi:10.1016/j.chom.2018.12.008

      傳統的觀點認為HIV作為游離的病毒顆粒在全身傳播。近期的研究挑戰了這個傳統觀點,指出受到被HIV感染的T細胞在組織和循環系統中遷移,隨后通過與未被感染的細胞直接接觸,來傳播這種病毒。之前已證實一種稱為Nef的HIV蛋白下調幾種參與信號轉導的蛋白的功能,并且破壞被認為促進細胞遷移的過程。但是Nef和其他的HIV蛋白如何影響被感染的T細胞的遷移能力,仍然得到充分的研究。

      在一項新的研究中,來自美國麻省總醫院的研究人員鑒定出蛋白Nef的一種新的功能:在感染的最早階段減緩HIV病毒傳播。不過,他們還發現在最初減緩感染傳播后,這種功能可能有助于這種病毒通過逃避免疫反應在以后存活下來。相關研究結果近期發表在Cell Host & Microbe期刊上,論文標題為“HIV-1 Balances the Fitness Costs and Benefits of Disrupting the Host Cell Actin Cytoskeleton Early after Mucosal Transmission”。

      3.Nature:重磅!揭示HIV招募FTSJ3逃避宿主先天免疫識別機制
      doi:10.1038/s41586-018-0841-4?

      在哺乳動物中,RNA的2'-O-甲基化是細胞的先天免疫系統區分內源性信使RNA(mRNA)和外源性mRNA的一種分子特征。然而,RNA的2'-O-甲基化的分子功能尚未得到充分的理解。

      在一項新的研究中,法國研究人員純化出TAR RNA結合蛋白(TAR RNA-binding protein, TRBP)、它的相互作用搭檔,并鑒定出一種不依賴于DICER的含有FTSJ3的TRBP復合物,其中據推測,FTSJ3是一種2'-O-甲基化轉移酶(2′-O-methyltransferase, 2′O-MTase)。 體外和體內實驗表明FTSJ3就是一種通過TRBP被招募到HIV RNA上的2'-O-甲基化轉移酶。通過使用RiboMethSeq分析,這些研究人員在HIV基因組的特定位點上鑒定出主要依賴于FTSJ3的2'-O-甲基化。

      在FTSJ3敲低細胞(指的是FTSJ3基因表達受到抑制的細胞)中產生的HIV-1病毒表現出減少的2'-O-甲基化,并通過RNA傳感蛋白MDA觸發人樹突細胞中的1型干擾素表達。由此誘導的IFN-α和IFN-β表達導致HIV表達下降。

      綜上所述,這些研究人員鑒定出HIV-1用來逃避先天免疫識別的一個意料之外的機制:將TRBP-FTSJ3復合物招募到HIV-1病毒RNA上以及發生的2'-O-甲基化。

      4.JAMA:關于HIV的科學很清楚,檢測不到就等于無法傳播
      doi:10.1001/jama.2018.21167

      美國國家衛生研究院(NIH)的官員說,近年來,大量的臨床證據已牢固確定了HIV未檢測到就等于沒有傳播(Undetectable = Untransmissible, U=U)的概念在科學上是合理的。 U = U意味著通過服用抗逆轉錄病毒藥物(ART)和堅持接受這種治療來實現并維持無法檢測到的HIV病毒載量(即血液中的HIV含量),HIV感染者將無法通過性傳播途徑將這種病毒傳播給其他人。來自美國國家過敏與傳染病研究所(NIAID,它是NIH的一個下屬機構)的官員在JAMA期刊上撰寫一篇標題為“HIV Viral Load and Transmissibility of HIV Infection”的評論性文章,綜述了支持U=U的科學證據,并討論了廣泛接受這一信息的意義。

      在這篇新的評論性文章中,NIAID主任Anthony S. Fauci博士及其同事們總結了大型臨床試驗和驗證U = U的隊列研究的結果。具有里程碑意義的接受NIH資助的HPTN 052臨床試驗表明在血清學上不同的異性戀夫婦之間,當攜帶HIV的性伴侶體內的HIV病毒載量持續受到抑制時,HIV在這些異性戀夫婦之間沒有發生相關聯的傳播。隨后,PARTNER和Opposites Attract研究證實了這些發現并將它們擴展到男同性戀人中。

      U = U作為HIV預防方法的成功取決于通過按規定每天服用ART藥物來實現和維持不可檢測到的HIV病毒載量。許多因素,包括無法獲得高質量的醫療保健,都能夠讓ART治療的依從性變得困難。為了提高U = U的整體成功率,這些NIAID官員強調了實施幫助患者保持治療并解決日常治療面臨的障礙的計劃的重要性。

      5.J Immunol:很多HIV感染者遭受多種并發癥的原因可能在于SLAMF7功能障礙
      doi:10.4049/jimmunol.1800847


      對HIV感染者而言,控制HIV病毒感染的治療方法已取得了很大進展。但是許多感染者仍然在與許多其他疾病相關并發癥(比如神經認知障礙、心血管疾病、糖尿病和慢性炎癥)作斗爭。這些并發癥發生的原因尚不完全清除,但是許多指標都表明免疫系統過度活躍,HIV感染者對此非常熟悉。

      在一項新的研究中,來自美國密歇根州立大學的研究人員發現作為一種免疫受體,SLAMF7能夠在被單核細胞(一種白細胞)激活時降低身體的免疫反應。這一研究結果是在對健康人和HIV感染者進行研究后得出的。然而,對那些經歷過無數健康問題的HIV感染者而言,這些研究人員發現這些人體內的SLAMF7無法正常地發揮功能。他們還發現SLAMF7通過增加蛋白CCL3L1的水平來讓單核細胞對HIV病毒具有更強的抵抗力,其中已知CCL3L1使得這種病毒更難侵入細胞內。相關研究結果發表在2019年1月1日的Journal of Immunology期刊上,論文標題為“SLAMF7 Is a Critical Negative Regulator of IFN-α–Mediated CXCL10 Production in Chronic HIV Infection”。論文通訊作者為密歇根州立大學骨科醫學院微生物學與分子遺傳學助理教授Yasser Aldhamen。論文第一作者為Aldhamen實驗室的四年級博士生Patrick O'Connell。?

      O'Connell說,“SLAMF7起著類似蹺蹺板的作用,讓免疫系統保持平衡。當受體因發生感染而需要激活免疫細胞時,它們會與這些細胞結合并與其他的受體一起激活免疫系統。當感染或炎癥跡象消失時,這些受體會進行調整,從而關閉免疫反應。”

      6.Science:揭示先天免疫系統介導的HIV納米顆粒免疫原靶向生發中心機制
      doi:10.1126/science.aat9120


      免疫系統能夠識別納米和微米大小的顆粒(比如病毒和細菌)并對它們作出反應。納米顆粒經輸入淋巴被運送到淋巴組織中,經內化和加工后用于樹突細胞的抗原呈遞,并且通過B細胞受體(BCR)的結合激活B細胞。免疫識別的這些特征促進人們將納米顆粒抗原用于許可的疫苗中,比如HPV疫苗和乙肝病毒疫苗,并且在開發新疫苗時促進人們設計納米顆粒形式的免疫原。對HIV病毒而言,來自臨床前動物模型的證據表明相比于單體抗原,納米顆粒HIV免疫原能夠更加高效地激活低親和力的生殖系前體B細胞,促進增強的濾泡輔助T細胞(follicular helper T cell, Tfh)誘導和生發中心反應,并且促進誘導中和抗體反應。然而,人們對這種適應性免疫受到免疫原的物理形式影響的機制仍然知之甚少。

      在一項新的研究中,來自美國麻省理工學院等多家研究機構的研究人員比較了兩種不同的發生高度糖基化的HIV抗原---一種源自gp120的小蛋白和一種較大的保持穩定的包膜蛋白(Env)三聚體---在以蛋白納米顆粒形式或者以游離形式存在時在初次免疫后的命運。不同于單體抗原的是,納米顆粒抗原被快速地運送到濾泡樹突細胞(follicular dendritic cell, FDC)網絡,隨后以依賴于補體、甘露糖結合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)和免疫原聚糖(immunogen glycan)的形式聚集在生發中心。相關研究結果于2018年12月20日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers”。論文通訊作者為麻省理工學院的Darrell J. Irvine和斯克里普斯研究所的William R. Schief。

      這些研究人員隨后發現在缺乏MBL的小鼠中,免疫原不能定位到FDC細胞中或者讓免疫原去糖基化都會顯著地影響抗體反應。

      這些研究發現揭示出糖基化的納米顆粒抗原觸發MBL介導的先天免疫識別機制,從而導致它們以依賴于補體的形式轉運到FDC細胞中,并且隨后在體內的生發中心聚集。這種靶向轉運與增強的抗體反應相關聯,這表明調整免疫原糖基化可能是設計未來的納米顆粒疫苗或免疫調節劑的關鍵標準,并且為在抗體事先不存在的情形下免疫原如何定位到FDC細胞中提供了一種解釋。這些結果在HIV疫苗開發的背景下尤其令人關注,這是因為在現存的HIV疫苗開發過程中,致密的HIV包膜“聚糖屏障(glycan shield)”通常被視為實現高效的抗體反應的障礙。

      7.Cell Host Microbe:一種阻斷HIV的創新方法遭遇攔路虎
      doi:10.1016/j.chom.2018.11.011


      在一項新的研究中,來自美國耶魯大學的研究人員發現靶向一種有前景的分子靶標有可能阻止能夠導致血癌和艾滋病(AIDS)的逆轉錄病毒的擴散,但是這卻可能讓宿主容易受到其他的病毒性病原體的感染。相關研究結果于2018年12月27日在線發表在Cell Host&Microbe期刊上,論文標題為“A Protective Role for the Lectin CD169/Siglec-1 against a Pathogenic Murine Retrovirus”。論文通信作者為耶魯大學的Pradeep Uchil博士和Walther Mothes博士。

      HIV和小鼠逆轉錄病毒都劫持稱為巨噬細胞的免疫細胞,從而從體液擴散到淋巴組織。Uchil、Mothes及其團隊發現阻斷這些巨噬細胞表面的凝集素CD169能夠降低小鼠模型中的逆轉錄病毒感染。然而,這些研究人員發現,這樣做會使得這些小鼠容易受到導致其他的導致血癌的致病性逆轉錄病毒的感染。

      8.Cell Rep:細胞尺寸和周期狀態或會影響HIV感染機體的決策
      doi:10.1016/j.celrep.2018.12.009


      近日,一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中,來自伊利諾伊大學的科學家們通過研究發現,細胞尺寸和細胞的周期狀態或許在HIV中扮演著關鍵的決定性作用。如今抗逆轉錄病毒藥物的開發使得HIV感染成為了一種可控的慢性疾病,然而如果未能及時診斷或治療,HIV感染就會進化成為AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征),2017年全球大約有100萬人因感染HIV而死亡。?

      挽救生命的藥物并不能治療HIV,因為當HIV感染機體后其會偷偷地靶向作用誘發機體抵御任何感染的免疫反應的細胞,尤其是HIV會入侵CD4 T細胞,并不斷復制最終接管CD4宿主細胞的DNA。研究者Roy Dar教授說道,當感染CD4 T細胞后HIV會經歷兩種命運中的一種,其要么會整合成為復制狀態,誘發成百上千個感染性病毒顆粒的產生;要么會進入一種休眠狀態。

      據研究者介紹,較大的宿主細胞尺寸或能提供一種天然的細胞機制來幫助增強病毒表達所需要的細胞裂解量,同時當病毒決策發生偏離時也能夠幫助破壞病毒的潛伏狀態。Dar說道,這項研究中我們提出了一種被動性的宿主細胞主導病毒制定決策的案例,當宿主細胞尺寸較小時病毒就不會發起攻擊,只有當宿主細胞尺寸較大時病毒才會被重新激活。

      此外,研究者還發現,細胞從潛伏狀態過渡到活性狀態依賴于細胞的周期(即細胞中DNA復制的階段),同時其還受到了藥物療法的調節;研究者表示,我們可以使用藥物療法來調節特定細胞周期狀態內外的細胞數量,從而感染HIV的激活決策;本文研究結果有望幫助研究人員開發抑制HIV感染的新型策略和療法,后期研究人員還希望通過更為深入的研究來闡明細胞尺寸和周期狀態如何影響HIV的感染決策。


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